Tiểu đường loại 2 là do thiếu insulin sản xuất từ các tế bào beta trong điều kiện thiết lập kháng insulin.[13] Kháng insulin, tức là tế bào không có khả năng đáp ứng đầy đủ với mức insulin bình thường, xảy ra chủ yếu trong các mô cơ, gan và mô mỡ.[44] Trong gan, insulin thường ngăn chặn sự giải phóng glucose. Tuy nhiên, trong điều kiện kháng insulin, gan giải phóng glucose vào máu một cách không phù hợp.[10] Tỷ lệ kháng insulin so với rối loạn chức năng tế bào beta khác nhau giữa các cá nhân, với một số người kháng insulin chủ yếu và chỉ có một khuyết tật nhỏ trong tiết insulin và những người khác có sức đề kháng insulin nhẹ và chủ yếu là thiếu bài tiết insulin.[13]

Các cơ chế quan trọng khác có liên quan đến tiểu đường loại 2 và kháng insulin bao gồm: tăng lipid trong các tế bào mỡ, đề kháng và thiếu incretin, nồng độ glucagon cao trong máu, tăng lượng muối và nước trong thận, và điều hòa sự trao đổi chất không phù hợp của hệ thần kinh trung ương.[10] Tuy nhiên, không phải tất cả những người có đề kháng insulin đều phát triển bệnh tiểu đường, do việc giảm tiết insulin bởi tế bào beta tuyến tụy cũng được đòi hỏi.[13]